2024年2月，《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表《1990年至2022年全球體重不足和肥胖趨勢：一項針對2.22億兒童、青少年和成年人的3 663項人群代表性研究的匯總分析》的報告，報告顯示，經(jīng)過對190多個國家超2.2億名年齡在5歲及以上人群的體重和身高進行測量，截至2022年，全球共有1.59億兒童和青少年患有肥胖癥，而成人肥胖癥患者已達8.79億人，即全球肥胖癥患者已超10億人。針對規(guī)模如此龐大的全球肥胖人口，減肥藥市場容量巨大。根據(jù)摩根大通研究公司預(yù)測，2030年GLP-1藥物市場規(guī)模將在肥胖市場的助推下超千億美元 。

在2023年的“藥王”爭霸中，諾和諾德的3款司美格魯肽產(chǎn)品全年總銷售額達約211.58億美元，位居第二。根據(jù)Nature發(fā)布的《2024全球TOP 10產(chǎn)品預(yù)測》（Top product forecasts for 2024），2024年諾和諾德的司美格魯肽產(chǎn)品合計銷售額預(yù)計將超過280億美元，有望超過默沙東Keytruda藥問鼎2024年新“藥王”。 

司美格魯肽是諾和諾德第二代GLP-1類藥物，是當(dāng)前諾和諾德最閃耀的“超級明星”，目前其共有三個品牌獲批上市，分別為司美格魯肽注射液Ozempic（2型糖尿病適應(yīng)證）、司美格魯肽片劑Rybelsus（2型糖尿病適應(yīng)證）、司美格魯肽注射液Wegovy（肥胖適應(yīng)證）。上述三個產(chǎn)品目前已在美國、日本、歐洲、加拿大等50余個國家及地區(qū)獲批上市。2023年，其上述3款產(chǎn)品總銷售額達211.58億美元，占諾和諾德全年營收（337億美元）的2/3。營收漲幅方面，3款產(chǎn)品中漲幅最高的減肥產(chǎn)品Wegovy相比2022年營收漲幅達407%。

據(jù)諾和諾德 2024 年三季度財報，司美格魯肽合計銷售額 203.06 億美元，占到諾和諾德營收的 69%。其中，司美格魯肽注射降糖版 Ozempic 銷售額 124.37 億美元，同比增長 32%；司美格魯肽口服降糖版 Rybelsus 銷售額 23.56 億美元，同比增長 29%；司美格魯肽減重版 Wegovy 銷售額 55.13 億美元，同比增長 77%。

一、GLP-1簡介

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 是由腸道 L 細胞在食物刺激下迅速分泌的一種腸促激素，可結(jié)合并激活GLP-1受體(GLP-1R) 發(fā)揮作用。GLP-1R 廣泛分布于胰島細胞，還存在于大腦、肺、胃腸道、腎臟、肝臟和心臟等身體其他部位。

GLP-1來自于前胰高血糖素原(preproglucagon) 基因，該基因在胰腺的 α 細胞、腸的 L 細胞及尾部腦干和下丘腦中的神經(jīng)元中表達，其翻譯產(chǎn)物切除信號肽后為胰高血糖素原(proglucagon)，由 158 個氨基酸組成。激素原轉(zhuǎn)化酶（PC）1/3 和 PC2 會進一步對胰高血糖素原進行切割 。

• 在胰腺 α 細胞中，胰高血糖素原由 PC2 進行酶促加工處理，這一過程會釋放出胰高血糖素、腸高血糖素相關(guān)肽（GRPP）、主要胰高血糖素原片段（MPGF）以及間隔肽-1（IP-1） 。

• 而在腸道腸 L 細胞中，胰高血糖素原經(jīng)翻譯后由 PC1/3 進行加工處理，被切割成胰高血糖素樣肽-1（GLP-1（7-36NH2））、胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）、胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin）、腸高血糖素（glicentin）以及間隔肽-2（IP-2） 。

在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，GLP-1 在人體內(nèi)主要以 2 種生物活性形式存在，一種是 30 個氨基酸構(gòu)成的GLP-1(7-36)，為 GLP-1 的酰胺化形式；另一種則是在 C 末端增加了 Gly 殘基延伸成 GLP-1(7-37)，由 31 個氨基酸組成。人體中大部分的 GLP-1 以GLP-1(7-36) 的形式存在 。

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員，對GLP-1表現(xiàn)出特定的親和力。GLP-1R分布廣泛并且參與多種生理過程。在 GLP-1R 基因敲除后所觀察到多種生理和代謝方面的改變 ：

• GLP-1R 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)對食欲的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，GLP-1R 基因敲除可導(dǎo)致食欲增加，進而造成體重增加。

• GLP-1R 參與調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌，敲除后會損害胰腺功能，從而影響激素的平衡以及血糖的穩(wěn)態(tài)。

• GLP-1R 在心血管系統(tǒng)中有表達，其基因敲除對心血管功能會產(chǎn)生影響。

• GLP-1R 存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它的缺失可能會導(dǎo)致行為、情緒或認知功能方面的改變 。

GLP-1受體激動劑 (GLP-1RA)源自對GLP-1結(jié)構(gòu)的修飾，使得GLP-1RA能夠復(fù)制 GLP-1 的藥理功能，還能阻止其被DPP-4水解，延長藥物的半衰期。這些合成的蛋白制劑與內(nèi)源性 GLP-1 呈現(xiàn)出部分或完全的氨基酸序列同源性。GLP-1RA通過模擬天然 GLP-1 的生物活性，能有效地發(fā)揮 GLP-1 的作用，刺激胰島 β 細胞促進胰島素的合成和分泌并提高敏感性，同時抑制胰島 α 細胞釋放胰高血糖素 (glucagon，GCG)，減少肝糖原分解，降低血糖水平，維持血糖穩(wěn)態(tài) 。

天然的 GLP-1 釋放入血后可迅速被多種內(nèi)肽酶降解失去活性，同時還會迅速被腎清除，導(dǎo)致其血漿半衰期僅為 1~2 min。降解途徑主要為：

• 二肽基肽酶-4(DPP-4) 特異性識別 N 末端第 8 位 Ala 殘基 (可表示為 Ala8，下同)，準(zhǔn)確切割 Ala8-Glu9 之間的肽鍵使 GLP-1 降解為 GLP-1(9-36) ；

• 中性內(nèi)肽酶24.11(NEP 24.11) 作用于 Asp15-Val16、Ser18-Tyr19、Tyr19-Leu20、Glu27-Phe28、Phe28-Ile29 和 Trp31-Leu32 之間的肽鍵，對 GLP-1 的降解起次要作用 。

圖.氨基酸縮寫對照表 

二、單激動劑GLP-1降血糖機制及代表藥物

圖.GLP-1在胰腺α、β和δ細胞中降低血糖的機制

自然人體中的GLP-1快速被酶解，其產(chǎn)物不能與 GLP-1R 結(jié)合失去降糖效果，研究人員通過改造GLP-1得到GLP-1RA，在發(fā)揮相同的生理功能的同時延長了血漿半衰期，使其成為臨床適用的藥物。目前主要適應(yīng)癥為糖尿病以及肥胖癥。如下圖所示為主要代表上市藥物:

通過對已上市藥物構(gòu)效關(guān)系的分析，總結(jié)出對 GLP-1 進行的分子結(jié)構(gòu)修飾策略主要有以下2 個方面（結(jié)構(gòu)如下圖所示）：

• 通過對酶切位點進行定點修飾，來對抗 DPP-4 的快速降解，包括氨基酸的替換、C 端的延伸、環(huán)化、糖鏈修飾等。

• 通過與白蛋白、Fc 片段、聚乙二醇 (PEG) 和脂肪酸鏈偶聯(lián)，增加藥物相對分子質(zhì)量，提高對白蛋白的親和力，延緩腎臟消除速率，減少融合蛋白在細胞內(nèi)被溶酶體降解，從而延長藥物半衰期。

圖.代表藥物結(jié)構(gòu)示意圖

2.1 N端改造

1992年研究人員在美國西南部發(fā)現(xiàn)一種毒蜥蜴（the Gila monster）唾液中可以分泌一種降糖活性的天然多肽物質(zhì)，將其命名為Exendin-4(促胰島素分泌肽)。2005 年首款獲批上市的短效 GLP-1RA 艾塞那肽(Exenatide) 為 Exendin-4 的人工合成品，由39種氨基酸組成，與人類GLP-1的序列相同性為53%。其N端的第二個位置是甘氨酸（GLP-1中的丙氨酸），不容易被DPP-4酶降解 。與GLP-1相比，其氨基酸序列的C端包含9個額外的氨基酸殘基（PSSGAPPPS），該殘基不容易被肽鏈內(nèi)切酶降解；艾塞那肽的體內(nèi)半衰期至 2~4 h，1 d 2 次皮下注射，且能顯著減少 GLP-1 的腎臟清除，增加了藥物的穩(wěn)定性和抗降解性 。

最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐，在聯(lián)用胰島素時會有低血糖事件發(fā)生。由于艾塞那肽與天然的 GLP-1 僅有 53% 的同源性，且在給藥初期 50% 的患者會出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，近年已逐漸被新的 GLP-1 類藥物替代。

2.2 C端改造

對 GLP-1 的 C 末端修飾主要可以歸納為以下幾種方式：1、在 C 末端進行氨基酸修飾，如利西拉肽；2、偶聯(lián) Fc 序列，如杜拉魯肽；3、偶聯(lián)白蛋白序列，如阿必魯肽；4、偶聯(lián) PEG 分子，如聚乙二醇洛塞那肽。

利西拉肽 (Lixisenatide) 是 Sanofi-Aventis 和Zealand Pharma 公司聯(lián)合開發(fā)的由 44 個氨基酸組成的多肽，其改造策略和艾塞那肽相似，是在Exendin-4 結(jié)構(gòu)的 C 端去掉了 38 位的 Pro，同時在 Ser 后增加了 6 個 Lys 殘基的衍生物。半衰期延長至 2.7~4.3 h，只需每天注射 1 次即可。

杜拉魯肽 (Dulaglutide) 是美國 Lilly 公司研發(fā)上市的長效 GLP-1 激動藥，于 2014 年經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市，2019年在中國上市。與天然 GLP-1 大約有 90% 的同源性。結(jié)構(gòu)上將 GLP-1 的第 8 位 Ala 被 Gly 取代，第22位 Gly 被Glu取代，第36 位Arg 被Gly 取代，減少 DPP-4 滅活，再將 C 端與人免疫球蛋白 IgG4-Fc 段的 N 端通過一個包含 16 個氨基酸的 linker 共價連接，并去掉 IgG4-Fc C端的 Lys，以及將 IgG4-Fc 片段的第 234 位 Phe 被 Gly取代、第235位Leu被 Ala 取代及第288 位Ser 被 Pro 取代 。杜拉魯肽血漿半衰期長達 120 h，1 周用藥 1 次，大幅提高患者的依從性。

阿必魯肽 (Albiglutide) 由英國Glaxo Smith Kline 公司研發(fā)，于2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。阿必魯肽是將GLP-1氨基酸序列的第 8 位Ala被 Gly 取代，再將 2 條經(jīng)修飾后的 GLP-1 肽鏈串聯(lián)，且與一個含有 585個殘基的重組人血清白蛋白連接形成融合蛋白。分子量增大可減緩腎消除，延長半衰期至 120 h，每周用藥1次。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率在20%~30%。在 2017 年底，GSK 宣布停止對阿必魯肽的進一步研發(fā)和銷售，已正式將其退出醫(yī)藥市場。

聚乙二醇洛塞那肽是中國首個原研的 GLP-1RA 長效制劑，由豪森藥業(yè)開發(fā)，于 2019 年上市。該藥物結(jié)構(gòu)是在艾塞那肽的基礎(chǔ)上進行優(yōu)化，將 Exendin-4 氨基酸序列的第 8 位 Gly 被 D-Ala 取代、第20位Met 被Nle 取代，第34 位 Asn被Gln取代，進一步提高了對 DPP-4 酶的抗性，再將C末端第 45 位 Ser換成Cys并偶聯(lián)分枝型聚乙二醇 (mPEG2-MAL)，增加分子體積，增強其穩(wěn)定性，減少腎臟清除 。血漿半衰期 (104~121 h)，給藥頻率1 周 1 次。

2.3 中部改造

在中部 26 位氨基酸殘基側(cè)鏈加脂肪酸鏈修飾，能夠延長血漿半衰期，代表藥物有利拉魯肽、司美格魯肽等。且由于 GLP-1、GIP、GCG 在結(jié)構(gòu)上的相似性，通過中部改造，還能增加 GLP-1 的多靶點效應(yīng)。

利拉魯肽 (Liraglutide) 是 Novo Nordisk 公司開發(fā)的于 2010 年經(jīng) FDA 批準(zhǔn)上市的 GLP-1 類似物，它與天然的 GLP-1 有 97% 的同源性，分子結(jié)構(gòu)的變化主要包括以下兩點：一是第 34 位 Arg 被Lys 取代，二是在 Lys26 上接入一個由 γ-Glu 介導(dǎo)的棕櫚酸 C16 側(cè)鏈。血漿半衰期達 12~14 h，每日注射 1 次。于2014年和 2015年被FDA 和 EMA 批準(zhǔn)用于肥胖或超重適應(yīng)證。

司美格魯肽 (Semaglutide)是在利拉魯肽的基礎(chǔ)上研發(fā)的一種新的脂肪酸鏈修飾藥物，司美格魯肽將第 8 位的 Ala 被非天然氨基酸 Aib 取代，第34位Lys被Arg 取代。并在26位Lys 接上由 γ-Glu-2×OEG[γ-Glutamate-2 times  Oligo(ethylene glycol)] 連接的C18 二羧酸脂肪鏈，以增加藥物分子進入血液后與白蛋白的結(jié)合親和力，進一步減緩腎消除。OEG 是由乙二醇單元組成的寡聚物，γ-Glu-2×OEG增強了藥物的生物利用度、穩(wěn)定性和靶向性。與利拉魯肽相比，司美格魯肽具有更高的白蛋白親和力和更長的血漿半衰期 (165 h)，每周皮下給藥 1 次即可。

2017 年，司美格魯肽注射液 (商品名：Ozempic) 獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市，2021 年在中國獲批上市用于治療 2 型糖尿病。于2021年6 月FDA 批準(zhǔn)將其用于減重治療 (商品名：Wegovy)，2024年6月25日獲 NMPA 批準(zhǔn)減肥適應(yīng)證，是全球首個且目前唯一用于長期體質(zhì)量管理的GLP-1RA周制劑。同年 9 月，歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會通過了諾和盈在歐盟標(biāo)簽更新的積極意見。

2.4 GLP-1R激動劑獲批藥物

利拉魯肽：由華東醫(yī)藥研發(fā)，是中國大陸首家也是目前唯一一家擁有利拉魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥上市批文的醫(yī)藥企業(yè) 。研究顯示，使用利拉魯肽的患者平均體重下降了約6%至8%。

司美格魯肽：諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)的司美格魯肽注射液（商品名：諾和盈）已在中國獲批用于長期體重管理，適用于BMI≥30kg/m2的肥胖患者，或BMI在27-30kg/m2之間且存在至少一種體重相關(guān)合并癥的超重患者 。在臨床試驗中，2.4mg劑量的司美格魯肽治療44周后平均減重12.8%；全球（超重/肥胖，非糖尿?。?.4 mg 每周1次皮下注射治療68周后平均減重16.9%。

替爾泊肽：禮來公司的替爾泊肽注射液在中國獲批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，并在2024年7月獲批減重適應(yīng)癥商品名穆峰達。臨床研究表明，用藥一年余后，超過一半的受試者實現(xiàn)了減重幅度超過20%的顯著效果。

貝那魯肽：由仁會生物研發(fā)，也在中國獲批用于肥胖或超重患者的體重管理。完全人源的GLP-1受體激動劑；其采用了基因工程串聯(lián)表達技術(shù)制備，與人體天然的GLP-1氨基酸序列完全相同

藥物使用方法對比以及適應(yīng)癥，如下表所示：

三、多重激動劑

除 GLP-1 外，人體還分泌其他腸促多肽激素來控制血糖水平，如葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、GCG、GLP-2、胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）等，它們與 GLP-1 在結(jié)構(gòu)上均具有相似性，如下圖所示。腸促胰島素的氨基酸序列結(jié)構(gòu)比較，紅色?GLP-1 與 GIP 相同的氨基酸；藍色?GLP-1 與 OXM、GCG 相同的氨基酸；下劃線?GCG 與 OXM 相同的氨基酸。

3.1雙重激動劑

3.1.1 GLP-1R與GIPR激動劑

GLP-1 和 GIP 都屬于腸促胰島素，GIP 是腸道 K 細胞產(chǎn)生的含有 42 個氨基酸殘基的多肽，兩者都以葡萄糖依賴性方式刺激胰島素的分泌而降低血糖 ，但對 T2DM患者而言，GLP-1 比GIP 具有更高的降糖活性，GIP 對胰島素分泌具有雙向調(diào)控作用 。在臨床前研究中，觀察到聯(lián)合激活GLP - 1和GIP受體具有更顯著的代謝效應(yīng)。

圖.GLP-1和GIP在各組織的中主要功能 

替爾泊肽每周注射一次GLP - 1和GIP受體單分子雙激動劑，并且是首個基于腸道激素的雙激動劑，2022年5月首先被批準(zhǔn)用于治療 2 型糖尿?。═2DM），最近批準(zhǔn)用于減重領(lǐng)域。由 39 個氨基酸組成的基于天然GIP序列的修飾肽。其第2位和第13位包含2個非編碼氨基酸（氨基酸氨基異丁酸，Aib），一個 C-末端酰胺通過第 20 位賴氨酸殘基的親水接頭與 1，20 - 二十烷二酸連接，從而能夠與白蛋白結(jié)合，延長半衰期，可每周皮下注射 1 次給藥。

全球多中心隨機雙盲安慰劑對照SURPASS-1（NCT03954834）研究納入了接受飲食和運動干預(yù)后，血紅蛋白糖化水平仍然偏高的T2DM患者進行為期40周研究。將研究對象分為5、10、15 mg和安慰劑組，研究結(jié)果提示在40周時，替爾泊肽所有劑量組的血紅蛋白糖化水平相對于基線的變化均優(yōu)于安慰劑組，體重減輕幅度為 7.0~9.5 kg，研究結(jié)果進一步佐證了替爾泊肽呈現(xiàn)顯著劑量依賴性特征 。

另一項全球多中心隨機雙盲 SURPASS-4研究（NCT03730662）納入2 000多名具有較高心血管疾病風(fēng)險的 T2DM 患者，比較了替爾泊肽 3 種劑量（5、10、15 mg）與甘精胰島素聯(lián)合使用二甲雙胍、磺脲類藥物的安全性和有效性。與甘精胰島素相比，所有 3 個劑量的替爾泊肽均顯著降低了血紅蛋白糖化水平，顯著減輕體重并且減少低血糖事件的發(fā)生。

SURMOUNT臨床試驗評估了替爾泊肽作為肥胖治療的安全性和有效性，該藥物現(xiàn)已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)（2023年11月）用于慢性體重管理。

在SURMOUNT-1中，72周的替爾泊肽誘導(dǎo)非糖尿病患者的平均減重（WL）為16-22.5%，而安慰劑為2.4%。在SURMOUNT-2中，肥胖和T2D患者在72周時，使用替爾泊肽15毫克的平均WL高達15.7%，而安慰劑的WL為3.3%。在兩項研究中，體重的改善與生活質(zhì)量參數(shù)、身體功能和心臟代謝風(fēng)險因素的改善有關(guān) 。

2024年12月4日，制藥業(yè)巨頭禮來宣布了一個醫(yī)藥界期待許久但也早就預(yù)計到的關(guān)鍵臨床試驗結(jié)果：2023年11月被FDA批準(zhǔn)用于減肥的GLP-1/GIP雙靶點新藥替爾泊肽（tirzepatide）的減肥版Zepbound，頭對頭擊敗GLP-1減肥賽道的重要締造者司美格魯肽（semaglutide）的減肥版Wegovy。根據(jù)新聞稿，平均替爾泊肽減重20.2%和司美格魯肽13.7%，減重超過25%的受試者，替爾泊肽有31.6%和司美格魯肽只有16.7%。

減重超25%在SURMOUNT-1里是探索性終點，5mg，10mg和15mg分別有15%，32%和36%的受試者達到。而司美格魯肽STEP-1沒看減重25%的比例，只有減重20%以上為34.8%。

圖.替爾泊肽SURMOUNT-1和司美格魯肽STEP-1的減肥比例數(shù)據(jù)對比 

3.1.2 GLP-1R激動劑與GIPR拮抗劑

AMG 133是一種雙特異性分子，使用鏈接器在E384C位置特異性地結(jié)合全人類單克隆GIPR-Ab與GLP-1激動劑肽類似物結(jié)合，氨基酸序列為：H[Aib]EGTFTSDYSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG(GGGGS)3K(BrAc) 。

與司美格魯肽和替爾泊肽相比，MariTide給藥頻率更低，可以每月甚至更長時間間隔給藥1次。作為一種具有長半衰期和雙重作用機制的抗體多肽偶聯(lián)藥物，MariTide可降低停藥后體重反彈的可能性。臨床前研究表明，與單獨針對GLP-1R或GIPR相比，同時激活GLP-1R和抑制GIP通路的減重效果更好 。

11月26日，安進宣布其用于治療肥胖和2型糖尿病的GLP-1R激動劑/GIPR拮抗劑MariTide（maridebart cafraglutide，AMG 133）的II期臨床試驗取得了積極結(jié)果。對于未合并2型糖尿病的肥胖或超重患者，使用MariTide治療第52周時可以平均減重20%。

3.1.3 GLP-1R激動劑與GCGR激動劑

胰高血糖素 (glucagon，GCG) 由胰島 α 細胞分泌，主要生理作用部位是肝臟，以增加肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。其通過刺激胰高血糖素受體（GCGR）抑制胰島素分泌，并促進肝糖原分解，釋放葡萄糖，提升血糖水平。此外，胰高血糖素還具有調(diào)節(jié)食欲及脂質(zhì)代謝的功能。胰高血糖素能夠促進棕色脂肪組織的分解代謝，被認為是有益于肥胖和 T2DM 的患者。但胰高血糖素產(chǎn)生的高血糖和胰島素抑制作用對于肥胖和 T2DM 患者則是不利的。這促使研究人員尋找可以抵消其高血糖作用的方法。

其中胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）是由原胰高血糖素基因翻譯生成，是一種內(nèi)源性的 GLP-1R/GCGR 雙重受體激動劑。臨床試驗中，肥胖患者在給藥 4 周后與對照組相比，顯著減輕 1.7 kg。此外，OXM 還被證明具有減少食物攝取，增強基礎(chǔ)代謝的功能 。與 GLP-1 相同，OXM 的治療效果也受到其半衰期較短的影響。

Survodutide（BI 456906）是一種GLP - 1/ GCG共同激動劑，29 個氨基酸。已進入 3 期臨床試驗階段，用于肥胖癥的治療（SYNCHRONIZE 項目）。

• C 末端酰胺化和在N-端2位引入非編碼氨基酸 1-氨基環(huán)丁烷-1-羧酸，有助于 BI 456906 的蛋白水解穩(wěn)定性。

• N-端2位已被確定為二肽基肽酶 4（DDP-4）水解活性位點，將這個位點的殘基，由原始的丙氨酸替換為1-氨基環(huán)丁烷-1-羧酸，可以大大改善多肽的抗水解性。

• BI 456906 終末半衰期的延長是通過在第 24 位引入甘氨酸-絲氨酸接頭來實現(xiàn)的，該接頭帶有 C18 二酸。

BI 456906 的這種?；梢栽鰪姸嚯姆肿优c白蛋白的結(jié)合，從而增加終末半衰期。在臨床前物種中皮下注射 BI 456906 后，小鼠和狗的平均停留時間分別為 44 小時和 140 小時，Tmax 值分別為 7 小時和 51 小時，從而實現(xiàn)每周給藥一次的頻率 。

在最近完成的一項 2 期試驗（僅公布摘要數(shù)據(jù)）中，對于肥胖人群，每周一次使用Survodutide（0.6 - 4.8 mg）持續(xù) 46 周，結(jié)果顯示體重減輕（WL）呈現(xiàn)劑量依賴性，平均體重減輕幅度最高可達 18.7%，而安慰劑組僅為 2% 。因不良事件（AE）而停藥的參與者比例在 20% 至 29% 之間。大多數(shù)停藥情況是由胃腸道不良事件導(dǎo)致的，且發(fā)生在劑量快速遞增階段 —— 在 3 期試驗中，通過更循序漸進的劑量遞增方式，這種情況或許可以得到緩解 。

Mazdutide，（ IBI362 或 LY3305677）每周給藥一次的胃泌酸調(diào)節(jié)素類似物，可作用于GLP-1受體和GCG受體 。

• 信達生物將OXM的N端2位處替換為Aib（下圖所示）以阻止DPP-4介導(dǎo)的降解，從而增強其對DPP-4的抵抗，以增加藥物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性，延長藥物的作用時間。使用Aib進行取代還能夠保留OXM本身的生物活性及受體結(jié)合親和力。

• 此外，瑪仕度肽C端的酰胺及α螺旋結(jié)構(gòu)也增強了其穩(wěn)定性。在OXM中部的賴氨酸上連接了脂肪酸側(cè)鏈，促進藥物與血清白蛋白的結(jié)合，從而減少腎清除，以延長藥物在體內(nèi)的半衰期 。

  
  

一項針對中國超重 / 肥胖人群的 2 期試驗，評估了 3mg、4.5mg 和 6mg 劑量的Mazdutide，結(jié)果顯示，經(jīng)過 24 周治療，體重減輕幅度最高可達 11.3%，而安慰劑組體重增加 1%  。另一項針對肥胖人群使用更高劑量（9mg）瑪仕度肽的 2 期試驗?zāi)壳罢谶M行中，一份新聞稿顯示，經(jīng)過 24 周治療，相較于安慰劑校正后的體重減輕幅度為 15.4% 。目前處于上市申請中。

其他公司雙激動劑部分產(chǎn)品進展如下表所示：

3.2三受體激動劑

鑒于前期研究的雙重受體激動劑具有不錯的臨床效果，研究人員嘗試組成 GLP-1、GCG以及 GIP 三重受體激動劑。2014 年 Brian 團隊在 GLP-1/GIP 雙重受體激動劑的基礎(chǔ)上，揉入部分GCG關(guān)鍵活性氨基酸，合成出第一款 GLP-1/glucagon/GIP 三重受體激動劑。三重受體激動劑在減輕體重、穩(wěn)定血糖平衡、控制體重及肝細胞脂質(zhì)含量等方面，均優(yōu)于雙重激動劑或單一激動劑。

Retatrutide （LY-3437943、GGG Tri-agonist）含有39 個氨基酸，在 2、20 和 13 位具有 3 個非編碼氨基酸殘基。氨基酸序列 Aib2和氨基異丁酸增加了穩(wěn)定性，后者是 DPP4 切割的抑制劑。其他 2 個非編碼氨基酸影響藥代動力學(xué)特征、最佳 GIP 活性和胰高血糖素水平，在體內(nèi) GIPR 中具有更高的效力，而在人類中對GCGR和 GLP-1Rs 的效力較低 。

在一項針對有體重管理醫(yī)學(xué)指征人群的 2 期隨機對照研究中，參與者每周接受 1 至 8 毫克的劑量，持續(xù) 48 周。在第 48 周時，接受 1 毫克、聯(lián)合 4 毫克、聯(lián)合 8 毫克和 12 毫克組，體重平均減輕百分比分別為 8.7%、17.1%、22.8% 和 24.2% 。該藥物僅引發(fā)輕度胃腸道副作用，且在接受 8 毫克及以上劑量的患者中，100% 都能實現(xiàn)具有代謝意義的（超過 5%）體重減輕 。一項針對肥胖及心血管疾病參與者的Retatrutide（LY3437943）研究（TRIUMPH - 3）目前正在進行中。

目前單靶點激動劑研究者眾多，多靶點激動是競相爭取的戰(zhàn)略高地，在肥胖治療領(lǐng)域多靶點藥物目前進展如下截止到（2024年12月31日）：

四、GLP-1R類藥物進展及趨勢

通過藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫根據(jù)靶點進行篩選的GLP-1R單激動劑以及多重激動劑的進展，結(jié)果如下：數(shù)據(jù)庫中收錄包含臨床前到產(chǎn)品上市共計有248條記錄，其中單靶點有150條，雙靶點有73條，多靶點有25條記錄。適應(yīng)癥包含：2型糖尿病，肥胖，呼吸暫停，帕金森，阿爾茲海默，心血管疾病，酒精性脂肪肝，關(guān)節(jié)炎，自身免疫性疾病。獲批癥狀主要在糖尿病和減重領(lǐng)域，最新適應(yīng)癥是呼吸暫停適應(yīng)癥。

圖.GLP-1RA類激動劑治療領(lǐng)域

圖.GLP-1RA類激動劑已獲批治療領(lǐng)域

圖.GLP-1RA藥物研發(fā)狀態(tài)

圖.靶點類型藥物研發(fā)狀態(tài)

作為當(dāng)前減肥領(lǐng)域的明星靶點，GLP-1的減肥適應(yīng)癥已成為企業(yè)競相追逐的交易熱點。此外，隨著GLP-1靶點在慢性疾病治療中展現(xiàn)出顯著療效，越來越多的企業(yè)開始看好GLP-1產(chǎn)品在治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其他代謝性慢性疾病方面的潛力，通過引進有前景的產(chǎn)品來強化自身的慢性疾病治療管線。自2023年以來GLP-1相關(guān)藥物BD交易逐漸升溫，如下表所示為相關(guān)交易概況：

通過上述產(chǎn)品藥物研發(fā)以及發(fā)展歷程，可以大致歸納出未來GLP-1藥物的發(fā)展趨勢：

1、 長效制劑提高患者依從性，目前主流產(chǎn)品為周制劑，安進醫(yī)療的月制劑在2期臨床推進中，核心技術(shù)在與氨基酸肽鏈改造技術(shù)，降低酶解效率以及清除效率，同時相關(guān)多肽的制備工藝以及純化工藝也是廠家核心能力；

2、 口服制劑可以進一步提高依從性以及降低患者成本，目前主流產(chǎn)品為皮下注射，需要配備注射器械。其次口服可以進一步提高患者的依從性；

3、 多靶點聯(lián)合，替爾泊肽的頭對頭實驗展現(xiàn)出更強的減重效果，GLP-1R與 GIPR、GCGR 的靶點藥物已經(jīng)成為主流，三靶點藥物目前處于早期研究階段；

4、 拓展新的疾病適應(yīng)癥：目前獲批的臨床適應(yīng)癥為肥胖，糖尿病，以及呼吸暫停，由于GLP-1R靶點的全身性，目前多數(shù)研究者拓展GLP-1在心血管及肝臟，自身免疫疾病的領(lǐng)域的適應(yīng)癥。

重要聲明:

本報告中的信息均來源于公開文獻資料，公開會議展示資料，個人整理，且不代表任何機構(gòu)的觀點，相關(guān)結(jié)論僅供參考之用。個人能力有限，如文中有信息錯誤，還請海涵以及批評指正，最后歡迎大家關(guān)注溝通留言。

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